La edición genética podría desactivar uno de los principales culpables del cáncer de pulmón

El paso del tiempo cambia casi todo excepto la principal causa de cáncer en el mundo, que en las últimas décadas ha sido el cáncer de pulmón. Sólo en España se diagnostican más de 30.000 casos cada año y la tasa de supervivencia a cinco años apenas alcanza el 20%. Parte del problema es que los tumores suelen detectarse tarde y los tratamientos, incluso los más innovadores, acaban perdiendo su eficacia.

KRAS: el interruptor genético que no se apaga

Entre los principales culpables se encuentra un gen con nombre propio: KRAS. Codifica una proteína interruptor que le indica a las células cuándo crecer y dividirse. Cuando el gen que lo produce muta, el interruptor se atasca en la posición “encendido”, provocando una proliferación descontrolada.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón tienen mutaciones en KRAS. Y los tumores se vuelven “adictos” a estas versiones mutadas de la proteína: si se extirpan, el tumor no sobrevive.

De “gen intocable” a diana terapéutica

Durante años, KRAS se consideró inaccesible desde la farmacología. Todos los intentos de bloqueo fracasaron. El panorama ha cambiado con la llegada de inhibidores como el sotorasib, aprobado en 2021 para una mutación específica de KRAS denominada G12C. El fármaco representó un avance histórico, aunque con limitaciones importantes: muchos pacientes no responden y otros desarrollan resistencia en meses.

Nuestro equipo exploró otra vía. En lugar de bloquear la proteína mutada, intentamos cortar la mutación de raíz atacando el gen que produce la proteína. Para ello utilizamos HiFi-Cas9, una versión de alta fidelidad de la herramienta CRISPR-Cas9.

KRAS.

La clave es la precisión. Hemos diseñado guías que pueden distinguir entre las mutaciones más comunes en KRAS (G12C y G12D). HiFi-Cas9 corta exclusivamente el ADN mutado y preserva la copia normal del gen. Así, las células tumorales -dependientes de proteínas mutadas- dejan de producirlas y, en consecuencia, mueren, mientras que las normales no se ven afectadas.

En modelos preclínicos, las células mueren.

En cultivos celulares y en esferoides tridimensionales, que reproducen mejor la realidad del tumor, la viabilidad celular disminuyó tras la aplicación de nuestra terapia. Es decir, las células no resistieron y cayeron muertas.

El siguiente paso fueron los xenoinjertos PDKS, pequeños fragmentos de tumores de pacientes implantados directamente en ratones. En este modelo más realista, HiFi-Cas9 ralentizó significativamente el crecimiento del tumor. En algunos casos, la eficacia fue incluso mayor que la de Sotorasib. Y lo más prometedor: también mostró actividad en modelos resistentes a los medicamentos.

En los organoides de pacientes, es decir, minitumores cultivados en el laboratorio, los resultados fueron consistentes: nuestra terapia experimental volvió a limitar la proliferación de células mutadas en KRAS.

Lo más interesante es que KRAS no es exclusivo del pulmón: también está implicado en tumores pancreáticos y colorrectales de mal pronóstico. Si logramos aprovechar esta “adicción tumoral” como vulnerabilidad terapéutica, la estrategia podría extenderse a varios tipos de cáncer.

Eliminar la mutación de la fuente.

¿Qué aporta la edición genética en comparación con los fármacos actuales? La diferencia clave es que CRISPR elimina la mutación en su origen, mientras que inhibidores como Sotorasib bloquean la proteína sólo una vez que se ha creado. Esto podría explicar por qué las herramientas de edición de genes funcionan en contextos donde los medicamentos fallan.

Pero hay que tener cuidado. Esta es todavía una prueba de concepto preclínica. Un gran desafío por delante es encontrar formas seguras y efectivas de administrar herramientas de edición de genes a las células tumorales del cuerpo. En nuestro estudio, utilizamos partículas virales como portador, pero esta tecnología debe seguir mejorando antes de que pueda distribuirse ampliamente a los pacientes.

¿Podría ser ésta la terapia oncológica del futuro?

La edición genética con HiFi-Cas9 abre un camino diferente en oncología. Aún no es una terapia clínicamente disponible, pero combina el poder de la investigación básica con la ambición de la medicina personalizada. Demostrar que es posible eliminar mutaciones clave directamente en el ADN tumoral es el primer paso hacia nuevas terapias para quienes más las necesitan.

Obviamente, esto plantea una serie de preguntas importantes. Por ejemplo, ¿podemos garantizar que el sistema funcione sólo con células tumorales? ¿Cómo evitamos reacciones inmunes a los vehículos de reparto? ¿Cuáles son las consecuencias a largo plazo de un cambio permanente en el ADN?

Responderlas requerirá años de investigación y pruebas rigurosas. Sin embargo, nuestros resultados, junto con otros trabajos pioneros, sugieren que esta terapia es prometedora y merece más investigación.

Este estudio fue realizado por investigadores de la Universidad de Granada (GENIO), el Hospital 12 de Octubre (Madrid), el Hospital General Universitario de Valencia y la Universidad Politécnica de Valencia. El trabajo fue financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer, el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Junta de Andalucía.