La administración de una proteína que crea conexiones a las células estrelladas del cerebro podría revertir los cambios en los circuitos neuronales observados en el síndrome de Down, según una nueva investigación que mis colegas y yo publicamos en la revista Cell Reports.
El síndrome de Down es causado por un error en la división celular durante el desarrollo. Los individuos reciben tres copias del cromosoma 21 en lugar de las dos copias típicas, lo que da como resultado genes duplicados codificados en el cromosoma 21. Esta trisomía conduce a una variedad de cambios en la función cardíaca e inmune, así como también a alteraciones del desarrollo neurológico.
Los cambios en la estructura de las neuronas de las personas con síndrome de Down modifican la forma en que se conectan entre sí. Un tipo importante de célula cerebral llamada astrocitos ayuda a formar conexiones entre las neuronas. Estas células en forma de estrella tienen muchos brazos delgados que se extienden hacia los espacios entre las neuronas. También secretan varias proteínas que son vitales para formar las conexiones neuronales adecuadas necesarias para el funcionamiento del cerebro.
Los astrocitos tienen largas extensiones que ayudan a formar conexiones entre las neuronas. GerryShaw/Wikimedia Commons
Los investigadores han descubierto que los modelos de ratón con varios trastornos del desarrollo neurológico, incluido el síndrome de Down, han alterado los niveles de proteína de los astrocitos durante el desarrollo. Mis colegas y yo planteamos la hipótesis de que estos cambios pueden contribuir a los cambios en las conexiones neuronales que se observan en el síndrome de Down. ¿Restaurar los niveles adecuados de algunas de estas proteínas astrocíticas podría “reconectar” el cerebro?
Identificación de proteínas de astrocitos.
Primero, tuvimos que seleccionar una proteína de astrocito candidata para probar nuestra hipótesis. Un estudio anterior identificó una lista de proteínas de astrocitos que estaban alteradas en un modelo de ratón con síndrome de Down. Nos centramos en las proteínas presentes en niveles más bajos en los astrocitos con síndrome de Down en comparación con los astrocitos sin la afección. Pensamos que tal vez no hubiera suficientes proteínas para ayudar a formar conexiones neuronales.
Entre las 10 proteínas principales que identificamos se encontraba una molécula llamada pleiotrofina o Ptn. Se sabe que esta proteína ayuda a guiar los axones (las largas extensiones que utilizan las neuronas para enviarse información entre sí) hacia sus objetivos durante el desarrollo. Por lo tanto, tenía sentido que también pudiera ayudar a las neuronas a formar los brazos ramificados que utilizan para recibir información.
Descubrimos que los ratones incapaces de producir Ptn tenían neuronas con menos ramificación, similar a lo que vimos en ratones con síndrome de Down. Esta correlación implica que se necesitan niveles apropiados de Ptn para influir en la ramificación neuronal durante el desarrollo del cerebro.
Regeneración neuronal en el síndrome de Down
A continuación quisimos saber si la entrega de Ptn a los astrocitos altera las conexiones neuronales en ratones con síndrome de Down.
Para responder a esa pregunta, empaquetamos el gen Ptn en un pequeño virus al que se le eliminaron los genes de replicación. Estas herramientas, denominadas virus adenoasociados, permiten a los investigadores entregar material genético a objetivos específicos del cuerpo y se utilizan para aplicaciones como la terapia génica. Introducimos el gen Ptn en astrocitos de todo el cerebro de ratones adultos con síndrome de Down para evaluar sus efectos.
Nos centramos en la corteza visual y el hipocampo, áreas del cerebro implicadas en la visión y la memoria que se ven gravemente afectadas por el síndrome de Down. Después de mejorar la capacidad de los astrocitos para producir Ptn, encontramos que ambas regiones recuperaron niveles de densidad de ramificación neuronal similares a los de ratones sin síndrome de Down.
El síndrome de Down puede causar problemas de visión. iacobchuk/iStock vía Getty Images Plus
Finalmente, queríamos ver si realmente podíamos restaurar los niveles de actividad eléctrica en el hipocampo aumentando los niveles de Ptn en los astrocitos. Medir la actividad eléctrica puede mostrar si las neuronas funcionan correctamente. Después de la introducción del gen Ptn en los astrocitos de ratones con síndrome de Down, descubrimos que la actividad eléctrica de su hipocampo se restableció a niveles indistinguibles de los de los ratones sin síndrome de Down.
En conjunto, nuestros hallazgos demuestran que la administración de Ptn a los astrocitos de ratón puede revertir los cambios en la estructura y función neuronal observados en el síndrome de Down. Aunque nuestros hallazgos están lejos de estar listos para su uso en la clínica, más investigaciones podrían ayudarnos a comprender si Ptn puede ayudar a mejorar la salud de los pacientes humanos y cómo.
Reprogramando el cerebro
En términos más generales, nuestros hallazgos sugieren que las proteínas de los astrocitos tienen el potencial de reconfigurar el cerebro en otras condiciones del desarrollo neurológico.
Normalmente, los cerebros adultos tienen baja plasticidad, lo que significa que tienen una capacidad reducida para formar nuevas conexiones entre neuronas. Esto significa que puede resultar difícil cambiar los circuitos neuronales en los adultos. Se espera que una mayor investigación sobre cómo las proteínas de los astrocitos pueden alterar el cerebro adulto pueda conducir a nuevos tratamientos para trastornos del desarrollo neurológico como el síndrome de X frágil o el síndrome de Rett, o para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson.
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