Luz en la oscuridad: en busca de terapias para la ceguera hereditaria

Una noche, Thomas se dio cuenta de que algo andaba mal. Salió innumerables veces con sus amigos a caminar por las calles de las afueras de la ciudad, una ciudad demasiado pequeña para que sus voces felices pasaran desapercibidas en el silencio de la noche.

En esas calles no había farolas: sólo estaban iluminadas por la luz de la luna. Hasta entonces, no fue un problema para él. Pero de repente se dio cuenta de que no podía distinguir bien los bordes del camino. Se quedó de pie, vacilando y tratando de encontrar puntos de referencia, pero estaban borrosos en las esquinas de su visión. Sin que él lo supiera, Thomas acababa de descubrir los primeros síntomas de la retinitis pigmentosa: la pérdida de visión en condiciones de poca luz, también llamada ceguera nocturna.

Una de cada 4.000 personas en todo el mundo padece retinitis pigmentosa. Y si sumamos otras enfermedades genéticas raras que afectan a la visión, la prevalencia puede llegar hasta 1 de cada 2.000 personas.

Cómo vemos los colores y las luces.

La retina es el tejido neurosensorial que recubre la parte posterior de nuestro ojo. Surge durante el desarrollo como una protuberancia del sistema nervioso central, que se abre en forma de copa hacia el exterior para diferenciarse en diferentes capas neuronales perfectamente dispuestas y conectadas entre sí.

La capa neuronal de la retina que está más alejada de la entrada de luz es la capa de células fotorreceptoras, conos y bastones, que pueden excitarse por el impacto de un solo fotón. Estas células son las encargadas de recibir el estímulo luminoso y convertirlo en estímulo químico, primero, y luego en estímulo eléctrico.

En total, la retina humana tiene unos 120 millones de bastones y unos 7 millones de conos.

Los bastones son células fotorreceptoras responsables de la visión con poca luz, ya que son estimuladas por fotones (partículas) de luz de baja intensidad. Específicamente, estos fotones excitan la rodopsina, una molécula sensible a la luz.

Los bastones no pueden percibir el color: sólo ven blanco y negro. Todo lo contrario que los conos, que expresan receptores que responden a fotones de alta intensidad. Esto los hace responsables de la visión del color.

Una imagen representativa de la retina humana, que cubre la parte posterior del ojo. Se observa la distribución de neuronas dispuestas en capas. La capa más externa corresponde a las células fotorreceptoras, bastones (azul) y conos (rojo), que están en contacto con la capa de epitelio pigmentario de la retina. Sakurra/Shutterstock Distribución desigual

Los bastones se distribuyen por toda la retina, mientras que los conos se acumulan principalmente en la mácula, en la parte central de la retina (fóvea). Esta alta densidad de conos asegura una agudeza visual, es decir, una extrema sensibilidad al contraste.

Por la noche, con poca luz, sólo se pueden activar los bastones. Por eso cuando oscurece vemos en blanco y negro y no podemos leer, aunque tengamos buena visión periférica.

Pero si encendemos una linterna en medio de la oscuridad, con un haz de luz intenso, o nos ponemos bajo una farola, los fotones de alta intensidad activan los conos. Y empezamos a percibir colores y detalles como a plena luz del día.

Es el cerebro el que interpreta lo que vemos.

En la retinitis pigmentosa, debido a mutaciones en genes importantes para el funcionamiento de los bastones, estas células cambian, dejan de funcionar y eventualmente “se suicidan”: esto es lo que se conoce como muerte celular programada. Como consecuencia se inicia la pérdida de bastones, que progresivamente avanza desde el exterior hacia el interior.

En la retina de Thomas, el personaje principal de nuestra historia inicial, la enfermedad avanzó sin su conocimiento hasta cruzar el umbral donde la pérdida de la varilla ya afectaba la percepción visual. La visión nocturna se vio afectada. Y empezó a experimentar lo que se conoce como visión de túnel: tenía dificultades para localizar los objetos circundantes, pero aún podía leer y percibir detalles porque los conos de la mácula aún estaban funcionales.

A largo plazo, la progresión de la enfermedad acaba afectando también a los conos, provocando ceguera total.

Los primeros síntomas aparecen al final de la adolescencia.

Los pacientes con retinitis pigmentosa suelen comenzar a notar síntomas al final de la adolescencia o en la edad adulta. Pero cuando hay mutaciones que afectan a los genes estructurales de los fotorreceptores o durante el desarrollo, la enfermedad puede aparecer en la infancia, como ocurre en la amaurosis congénita de Leber. Otra enfermedad congénita, la acromatopsia, se caracteriza por el hecho de que quienes la padecen sólo ven blanco y negro. El mundo se percibe en tonos grises, literalmente.

En otras patologías retinianas raras, como la enfermedad de Stargardt, las mutaciones afectan a genes relevantes para los conos o la mácula, que mueren primero. Esto permite a los pacientes ver con poca luz, pero aún no pueden leer los detalles de un rostro humano.

En busca de tratamientos

Actualmente, no existen tratamientos aprobados que detengan por completo la degeneración de la retinitis.

Para el diseño y aplicación de terapias avanzadas específicas es necesario realizar investigaciones básicas sobre los procesos genéticos, bioquímicos y celulares que cambian cuando se producen mutaciones en genes de la retina.

Aquí es donde entra en juego la biotecnología, que nos permite analizar modelos de enfermedades, ya sea generando avatares de ratones (con la enfermedad) o utilizando organoides de retina humana, que son lo más parecido a una retina humana, pero en una placa de Petri.

A partir de ahí, podremos desarrollar tratamientos de medicina de precisión dirigidos a enfermedades causadas por genes o mutaciones específicas, como Lukturna, para las mutaciones del gen RPE65. Pero también las terapias cuyo objetivo es la supervivencia de los fotorreceptores, sin centrarse en un gen o una mutación específicos: son las llamadas terapias “agnósticas”.

Dos formas de tratar y, tal vez, incluso curar a Thomas y otros pacientes que, como él, padecen raras enfermedades hereditarias de la retina.