‘Pac -Man con proteínas de caballos Regulación de todo, desde la visión nocturna hasta la frecuencia cardíaca: estudiar lo que los Grxes parecen mejorar una serie de drogas

Cada celda de su cuerpo se basa en una comunicación precisa con otras células para funcionar correctamente. En el centro de este proceso, los interruptores moleculares que incluyen la exclusión de las señales de comunicación en el cuerpo y excluidos. Estas moléculas son jugadores clave en salud y enfermedades. Uno de esos interruptores moleculares es G. Categorías de receptores de la ciudad o arenoso.

Desde la visión hasta la función del corazón y el crecimiento de las células, el GRX juega un papel vital en el mantenimiento del equilibrio fisiológico. Cuando van a las víctimas, pueden contribuir a enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y más tipos de cáncer.

Su participación en una amplia gama de enfermedades hace que el Grnx sea un objetivo atractivo de la medicina. Alrededor del 30% al 40% de todos los medicamentos se encuentran actualmente en el mercado se centra en estas proteínas. Sin embargo, el diseño de fármacos que se dirige selectivamente a ciertos GRK es una tarea difícil. Dado que son estructuralmente similares entre sí y de otras proteínas, las moléculas que están unidas a un griego también se pueden vincular para muchas otras enzimas y causan efectos secundarios no deseados.

Una mejor comprensión de cómo GRX se comunica con sus objetivos puede ayudar a los investigadores a desarrollar mejores drogas. Entonces, mi trabajo en el laboratorio Tesmer en la Universidad de Purdue se centra en descubrir más información sobre la estructura de los GRK.

¿Cómo les gusta las quinasas receptoras para las proteínas espías?

Lo que los investigadores saben sobre la estructura de los GRSC han progresado significativamente en las últimas dos décadas, revelando mecanismos intrincados que funcionan.

La capacidad de consideración física de proteínas es muy útil para el desarrollo de fármacos. Ver que la estructura de la proteína es como ver Jigsaw Jigsaw, sin perder una pieza conociendo su forma. Del mismo modo, saber que la forma de la proteína ayuda a las moléculas para el diseño de científicos que encajan perfectamente en ella, haciendo que la medicina sea más eficiente.

Los GRS consisten en varios módulos o dominios que tienen un propósito especial. Juntos, estos módulos se encuentran en una estructura que recuerda a un Pac-Man con una cola a caballo.

El dominio de la quinasa – PAC -Man – es el centro catalítico donde la proteína trabaja el trabajo principal: agregue el grupo de fosfato para controlar su actividad. Tiene dos subdominios, un lóbulo pequeño y uno grande, conectado por una bisagra que puede abrir y cerrar. Al igual que Pac-Man, este dominio se cierra alrededor del reactivo y vuelve a abrir el producto.

Tres dominios Grks recordatorio de Pac-Man con una cola a caballo. El GRK2 se muestra aquí. Priyanka Naik, CC BI-ND

Dominio RH – Ponitail – estabiliza el dominio de la quinasa. Conduce y se adapta al griego a su proteína objetivo.

Las personas tienen siete GR, cada una especializada en diferentes tejidos y funciones y cada uno único en la estructura. Algunos regulan la visión, mientras que otros afectan su cerebro, sus funciones renales e inmunes, entre otras cosas. Sus diferencias estructurales dictan cómo se comunican con sus objetivos y entienden que estas diferencias son clave para el diseño de fármacos que pueden dirigirse selectivamente a cada uno.

2003, investigadores en el laboratorio donde trabajo para descubrir la primera estructura GRC conocida: concreto, GRK2, que se incluye en las funciones cardíacas y la proliferación celular, utilizando una técnica llamada cristalografía macromolecular. Esto incluyó el bombardeo de los rayos griegos2 con radiografías y monitoreo donde se niegan a determinar dónde se encuentra cada proteína de átomo.

El estado actual de la investigación griega

Al determinar las formas organizadas por tres módulos GRK y donde sus moléculas objetivo son unidas, mis colegas y yo podemos diseñar medicamentos que se comuniquen fuertemente con GRK2.

GRK2 con Pakilo atado a su lugar activo. Priyanka Naik, CC BI-ND

Por ejemplo, en 2012. Año, uno de mis colegas reveló que el Paxil antidepresivo podría inhibir el griego2. Para construir este descubrimiento, nuestro equipo diseñó drogas con formas similares de paxil para identificar a aquellos que inhiben de manera efectiva y selectiva griega. El objetivo era desarrollar tratamientos que pudieran apuntar a enfermedades relacionadas con el griego2, como la insuficiencia cardíaca y el cáncer de mama sin alterar otras proteínas, minimizando así los efectos secundarios.

Después de determinar cómo se ve Pakil cuando está relacionado con el griego, diseñamos una serie de compuestos derivados que se ajustan mejor en la ubicación activa griega2: piezas de rompecabezas faltantes. Algunos de estos compuestos pudieron bloquear mejor el griego2 en comparación con Pakil, mejorando la capacidad de las células del músculo cardíaco. Aunque la investigación todavía se encuentra en las primeras etapas, nuestros hallazgos sugieren que estos compuestos pueden usarse potencialmente para tratar la insuficiencia cardíaca.

Una importante falta de historia es cómo se ve el griego cuando está relacionado con su objetivo principal en las células. Estos complejos de proteínas son altamente conmovedores, lo que dificulta los métodos tradicionales de registro.

Sin embargo, el progreso reciente en la pintura ha permitido determinar la estructura de estas moléculas. La microscopía electrónica criogénica, o Crio-EM, congela las proteínas y los bombardea a los electrones para atrapar su estructura. Hasta ahora, estos estudios han descubierto cómo se ven GRK1 y GRK2 cuando están unidos por dos proteínas diana diferentes, ofreciendo ideas críticas sobre cómo funcionan.

Crio-EM fue el caso del Premio Nobel 2017 en Química.

Mi trabajo se centra en la revelación de las características de Hovo Greek2 difiere del griego1. Estas proteínas juegan diferentes roles fisiológicos: GRK1 regula principalmente la visión, mientras que el GRK2 se incluye en la función cardíaca y la célula protectora. El reconocimiento de las diferencias estructurales en diferentes GRS ayudará a los investigadores diseñadores de medicamentos dirigidos solo al griego de interés, evitando tales efectos secundarios.

Combinando técnicas de tiro superiores con décadas de investigación, los científicos en mi laboratorio y otros esperan desbloquear el potencial terapéutico completo de los GRS, ofreciendo un tratamiento preciso para una amplia gama de enfermedades.