Sobre el gen SRI y el sexo masculino

Reducir la ausencia de masculinidad a alguien que tiene una PCR negativa para el gen SRI, como propuso recientemente el Comité Olímpico Internacional (COI), es demasiado simplista.

Para entender esto bastan algunas nociones sobre genética. Los mamíferos tienen un par de cromosomas sexuales que se diferencian en individuos femeninos (generalmente XXX) y masculinos (generalmente KSI). Desde hace muchos años se sabe que la presencia del cromosoma I determina la aparición de los caracteres sexuales masculinos, mientras que su ausencia corresponde a la aparición de los caracteres sexuales femeninos. Pero no fue hasta 1990 que se descubrió que un gen dentro del cromosoma I era suficiente y necesario para activar el programa de desarrollo sexual masculino.

Este gen se denomina SRI (región I determinante del sexo). El descubrimiento es resultado de una colaboración entre los laboratorios de Peter Goodfellow y Robert Lovell-Badge, ambos con sede en Londres. Poco después, se descubrió en ratones que el gen Sri se expresaba sólo durante el desarrollo testicular, confirmando su papel en el establecimiento del sexo masculino.

El gen sri -en minúscula porque es de ratón- codifica una proteína del mismo nombre que promueve la expresión de otros genes, como el gen Sok9. La prueba definitiva de ello llegó en 1991 con un importante experimento con ratones transgénicos. Cuando se añadió el gen Sri a los embriones femeninos -con cromosomas XXX- se desarrollaron como machos, con características sexuales típicas masculinas, a pesar de tener dos cromosomas X. ¿Por qué? Sólo por la adición del gen Sri.

Como si eso no fuera suficiente, se demostró que era un hombre.

Agregar el gen Sri como transgén, en un ratón transgénico cromosómico hembra, la convierte en un macho. Por el contrario, la inactivación del gen Sri en un ratón macho cromosómico knockout lo convierte en hembra. Gráficos: Lluís Montoliu. Autor proporcionado (sin reutilización) Originalmente, todos somos embriones indiferenciados

Lo que sucede en el embrión de un mamífero en desarrollo es lo siguiente. Inicialmente, todos comparten un programa indiferenciado que produce el contorno de la gónada. Si el gen SRI está presente, entonces se activa la diferenciación de esa gónada hacia los testículos y aparecen las características sexuales masculinas. En ausencia del gen SRI, la gónada continúa su diferenciación hacia el ovario y aparecen los caracteres sexuales femeninos. En otras palabras, el programa predeterminado de desarrollo embrionario “produce” ovarios, hembras; y sólo la presencia de una copia funcional del gen SRI (generalmente ubicado en el cromosoma I) permite la activación de la diferenciación hacia machos, machos en animales.

La cosa se complica si tenemos en cuenta que puede haber individuos con cromosomas KSI (cromosómicamente masculinos) a los que les falta o les ha cambiado el gen SRI, porque está delecionado o mutado. En este caso, se desarrollarán como hembras positivas para el gen SRI (detectable por PCR). ¿Porque? Porque el gen, aunque presente, no es funcional.

Por otro lado, aunque el gen SRI es el cerebro detrás de la cascada de eventos durante el desarrollo embrionario que conducen a que esa gónada inicial indiferenciada se convierta en testículo, muchos otros genes actúan después de él. Estos genes deben activarse secuencialmente para que el desarrollo de los testículos y las características sexuales masculinas se completen normalmente, como: SOX9, FGF9, TCF21, NTF3, CBLN4 y ER71. Si alguno de estos genes está mutado o alterado y no puede realizar su función con normalidad, tener un gen SRI funcional no servirá de nada. El programa de desarrollo embrionario masculino no puede completarse normalmente y el individuo desarrollará características sexuales femeninas. Será positivo para el gen SRI, tendrá una configuración cromosómica KSI, pero carecerá de características sexuales masculinas y se comportará como una mujer.

¿Masculino o femenino? No basta con descubrir el gen SRI para conocerlo

De todo lo anterior se puede concluir que una simple prueba PCR que detecte la presencia del gen SRI no siempre garantizará que estamos ante una persona con características sexuales masculinas. Una prueba de PCR puede dar un resultado positivo cuando se detecta la presencia del gen SRI, pero puede estar mutado. O estar intacto y sufrir algún cambio genético posterior. En estos casos, la presencia del gen SRI no estaría asociada a la masculinidad.

Hay personas con KSI, sexo cromosómico masculino, pero con características sexuales femeninas debido a un gen SRI mutado o alterado. Esto es lo que se llama síndrome de Swier.

También hay quienes, con un gen SRI intacto, sufren cambios en alguno de los siguientes genes. Por ejemplo, en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos.

Estos individuos KSI pero femeninos aparecen en la población con una frecuencia de aproximadamente 6,4 por 100.000 (uno entre 15.000) nacimientos de mujeres. Se trata de disfunciones de muy baja prevalencia, condiciones genéticas raras, que se ajustan a la definición de enfermedad rara: cualquier enfermedad que afecte a menos de 1 de cada 2.000 personas nacidas.

Otro gen importante: VT1-KTS

En biología las cosas siempre son un poco más complicadas de lo que parecen a primera vista. Y hay otro giro en las características sexuales: el gen maestro para producir los ovarios.

En una revisión del laboratorio de Marie-Christine Chaboissier, de la Universidad Costa Azul en Francia, concluyeron que el gen Vt1-KTS (que también existe en humanos) empuja a la gónada indeterminada a producir ovarios. Y esta vía también cuenta con numerosos genes adicionales que contribuyen a la correcta finalización del desarrollo ovárico. Por lo tanto, también puede haber individuos XXX (es decir, cromosómicamente femeninos) que tengan algunos de los genes directores de los ovarios mutados o alterados y permitan la activación del programa de desarrollo masculino, incluso en ausencia del gen Sri, dado que los dos se repelen e inactivan entre sí.

Además, estímulos externos, como un mayor o menor contenido de hierro, pueden influir en el desarrollo de un embrión de mamífero con el gen SRI como macho o hembra.

Definitivamente necesitamos mucho más que la detección de un solo gen para identificar el género, masculino o femenino, de un individuo.

Una versión inicial de este artículo se publicó originalmente en el blog GenEtica.