‘Lotería genética’: ¿por qué el hantavirus es más mortal para algunas personas que para otras?

Cuando hablamos de infecciones virales, normalmente culpamos al patógeno. Sin embargo, en el caso de los hantavirus, virus transmitidos por roedores que pueden causar síndromes cardiopulmonares o renales mortales, la gravedad de la enfermedad es en gran medida una cuestión de “lotería genética”.

¿Por qué algunas personas sólo tienen una infección leve, mientras que otras terminan en cuidados intensivos con una fuga masiva en sus pulmones? La respuesta está en nuestro ADN; concretamente, en los factores genéticos que controlan la respuesta inmune: la inmunogenética.

La “lotería” del alelo y la tormenta de citocinas

Uno de los principales actores en la forma en que respondemos a la infección es el sistema HLA (antígeno leucocitario humano), que es responsable de mostrar fragmentos de virus seleccionados a nuestras células inmunes. Sin embargo, no todos los seres humanos tenemos el mismo sistema: existen muchas variantes genéticas (alelos) diferentes de estos genes HLA, y algunas parecen influir en la gravedad de la enfermedad.

Se sabe que algunas de estas variantes, como el alelo HLA-B*08, actúan como un “desencadenante” de enfermedades graves tras la infección por hantavirus Puumala (común en el norte de Europa y Rusia), provocando una respuesta inflamatoria exagerada que daña nuestros propios tejidos. Por el contrario, los afortunados portadores del alelo HLA-B*27 tienden a experimentar un curso clínico mucho más leve y controlado, aunque la interpretación de este tipo de estudios no es tan sencilla.

Pero antes de que el sistema HLA entre en acción, se libra una batalla silenciosa dentro de nuestras células que involucra la producción de interferones, proteínas de defensa que son bloqueadas por el hantavirus andino, el responsable del brote en el crucero MV Hondius. Si, además de este sabotaje, la persona infectada tiene una variación menos adecuada (producción alta o reducida) en los genes que deben responder a esta alarma (como el gen Mk1, responsable de la producción de una proteína clave para detener la replicación del virus), el patógeno obtiene una ventaja devastadora desde el primer minuto.

Cuando el sistema inmunológico reacciona ante una invasión masiva, surge el pánico y se desata la llamada “tormenta de citocinas”, en la que se liberan descontroladamente grandes cantidades de sustancias inflamatorias. Pequeñas variaciones en el código genético de los genes que codifican estas citoquinas, sus receptores o mediadores -como el factor de necrosis tumoral (TNF)- determinan si esta inflamación será beneficiosa o destructiva.

En los pacientes más graves, esta hiperactivación hace que las paredes de los vasos sanguíneos pierdan su impermeabilidad, provocando sangrado profuso y “fuga capilar” que satura los pulmones o colapsa los riñones.

Preste atención también a las mutaciones genéticas del virus.

Aunque no sólo las mutaciones de nuestros genes afectan el curso de la enfermedad, sino también las mutaciones del propio virus. En primer lugar, debemos recordar cómo se produce la infección.

El principal receptor de las cepas de hantavirus más mortíferas de América, como los virus de los Andes y Sin Nombre, es una proteína humana llamada protocadherina-1 (PCDH1), que funciona para controlar las uniones entre las células. Este receptor recubre los vasos sanguíneos de nuestros pulmones y también se expresa en el cerebro, los riñones y otros órganos.

En la envoltura exterior del virus hay pequeñas “espículas”, llamadas glicoproteínas, que se unen directamente a este receptor como una llave en una cerradura.

El ARN del hantavirus se divide en tres fragmentos: grande (L), mediano (M) y pequeño (S), y cada uno contiene información para diferentes funciones. El “segmento M”, el del medio, es particularmente importante porque codifica las glicoproteínas responsables de la entrada viral. Por tanto, mutaciones relevantes en el “segmento M” podrían facilitar o dificultar la entrada del virus.

Se sabe que en los seres humanos hay un aminoácido (fenilalanina F83) en la proteína PCDH1 que es esencial para la entrada viral. El ratón de cola larga, principal sospechoso de albergar el virus, tiene el mismo aminoácido, mientras que el ratón común tiene otro diferente y, por tanto, no está infectado.

Es decir, el ser humano se convirtió “accidentalmente” en el organismo “huésped”, con la diferencia de que nuestra respuesta inmune no está tan adaptada al hantavirus como al ratón.

Y por si fuera poco, el gen PCDH1 tiene ciertas variantes que favorecen la hiperreactividad de las vías respiratorias, porque la proteína del mismo nombre que produce regula la función de la barrera epitelial de las vías respiratorias a través de mecanismos que aún no están claros. Por tanto, estas variantes genéticas podrían tener un impacto negativo en la infección por hantavirus, aunque esto no ha sido estudiado.

Representación del equilibrio inmunogenético que controla la respuesta inmune contra el hantavirus andino, el cual determina el nivel de gravedad de la enfermedad. Figura creada por Zhiwen Hai y Weihua Yang, estudiantes de doctorado de la Universidad Complutense de Madrid. Los roedores y su sistema genético adaptado para sobrevivir

Curiosamente, los verdaderos maestros en el manejo de este virus son los roedores que lo transmiten. A lo largo de miles de años de coevolución, los ratones (y los topillos) han adaptado su genética para evitar enfermarse.

Algunos estudios revelan que las variaciones en los genes de inmunidad innata de los roedores hacen que funcionen con diferente intensidad. Este es el caso del gen Mk2 –el equivalente de nuestro Mk1, mencionado anteriormente– que produce una proteína (MkA) que impide que el ARN viral se replique; o receptores TLR4, que reconocen proteínas patógenas. Estas proteínas con variantes diferentes a las humanas permiten que el virus y el animal huésped lleguen a un “acuerdo de paz”. Es decir, el sistema inmunológico del roedor mantiene a raya al virus el tiempo suficiente para no morir, lo tolera.

En conclusión, la supervivencia de los hantavirus depende no sólo de la agresividad del intruso, sino también de la arquitectura genética del huésped receptor. Comprender este complejo equilibrio nos acerca a una mejor protección de las personas más vulnerables.

Este artículo fue publicado previamente por la Oficina de Transferencia de Resultados de Investigación (OTRI) de la Universidad Complutense de Madrid (UCM).