Por qué los pacientes con diabetes tipo 2 tienen niveles altos de glucosa en ayunas (y cómo se puede mejorar su control)

Muchos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se preguntan cómo es posible que tengan niveles altos de glucosa incluso estando en ayunas. La respuesta está en la llamada resistencia a la insulina, que no sólo impide que las células del paciente absorban adecuadamente la glucosa, sino que también hace que el hígado siga produciéndola. Veamos cómo ocurre esto y cuáles son las líneas de investigación actuales para el tratamiento de este trastorno.

Energía siempre disponible

En general, los niveles de glucosa en sangre están muy bien regulados gracias al equilibrio entre la entrada de este tipo de azúcar desde los alimentos y su absorción en los tejidos. Este equilibrio depende sobre todo de la insulina: después de una comida, el aumento de la glucosa en sangre es el principal estímulo para su secreción por las células beta del páncreas. Esta hormona facilita la absorción, uso y almacenamiento de glucosa en los tejidos, permitiendo que el cuerpo tenga energía disponible cuando la necesita.

Ahora bien, si pasamos muchas horas sin comer, el cuerpo debe mantener un nivel mínimo de glucosa en sangre para evitar hipoglucemias y garantizar el suministro de energía a los tejidos; especialmente en el cerebro que depende casi exclusivamente de él.

En las primeras horas de ayuno, el hígado lo produce descomponiendo el glucógeno, la forma de almacenamiento de la glucosa. Cuando el ayuno se prolonga y se agota el glucógeno, el hígado comienza a sintetizarlo a partir de precursores no carbohidratos, proceso conocido como gluconeogénesis.

Este mecanismo es necesario porque garantiza que nuestros órganos, y especialmente el cerebro, sigan funcionando en ayunas.

Cuando la cerradura se rompe

La presencia de diabetes tipo 2 altera por completo la regulación normal de los niveles de glucosa en sangre, ya que los pacientes desarrollan resistencia a la insulina.

Una forma sencilla de explicar esto es pensar en esta hormona como una llave que abre la puerta de las células para que la glucosa pueda entrar y ser utilizada como energía. En una persona sana, la llave encaja bien en la cerradura, la puerta se abre y la glucosa pasa de la sangre a las células. Por otro lado, en pacientes con resistencia a la insulina, la cerradura se daña. Aunque el cuerpo produce la hormona y hay llaves, la puerta no se abre lo suficiente. El resultado es que parte de esa glucosa no puede entrar en las células y se acumula en la sangre, provocando hiperglucemia crónica.

Pero esa no es la única acción de la insulina. Otra de sus funciones clave es detener la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado. En la diabetes mellitus tipo 2, la resistencia a la insulina impide que esta realice este efecto correctamente, haciendo que el hígado siga produciendo glucosa incluso cuando no es necesaria. Como resultado, sus niveles en sangre permanecen altos con el estómago vacío. De hecho, se ha descrito que la gluconeogénesis hepática en personas con diabetes tipo 2 puede estar aumentada entre un 40 y un 200% respecto a individuos sanos.

Por este motivo, reducir la producción hepática de glucosa se ha convertido en una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de los tratamientos hipoglucemiantes disponibles actualmente.

Una nueva diana terapéutica en la diabetes tipo 2

Una de las claves para controlar el exceso de producción de glucosa en el hígado en la diabetes tipo 2 podría ser la molécula de estrés GDF15. De hecho, los ratones que carecen de esta citocina muestran un aumento en la gluconeogénesis hepática, lo que sugiere que regular sus niveles podría ayudar a frenar la producción de glucosa hepática.

Además, estudios previos en pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado que el tratamiento con metformina, el fármaco antidiabético más recetado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y que actúa principalmente inhibiendo la gluconeogénesis en el hígado, también aumenta los niveles de GDF15.

Esto sugiere que parte del efecto antidiabético del fármaco puede explicarse por su capacidad para elevar el GDF15 y, por tanto, reducir la producción de glucosa hepática. De hecho, nuestro grupo de investigación observó recientemente que no se observa tal efecto en ratones con deficiencia de GDF15.

Asimismo, en nuestro último estudio observamos que la metformina no consigue aumentar los niveles circulantes de esta molécula en ratones que carecen del receptor PPARβ/δ. Probablemente esto se deba a que PPARβ/δ es crucial para la maduración de GDF15 y, en consecuencia, el aumento de sus niveles en sangre.

En conjunto, estos hallazgos comienzan a revelar determinantes clave en la regulación y función del GDF15, ofreciendo pistas prometedoras para mejorar el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.