STING y el sutil arte de la inflamación: por qué el control de la respuesta inmune es tan importante como su activación

Comprender la inflamación y, sobre todo, cómo modularla es uno de los grandes desafíos médicos de nuestro tiempo. Su papel como primera línea de defensa es crucial: la presencia de agentes infecciosos desencadena una respuesta inflamatoria que, además de bloquear la entrada de virus y bacterias, actúa como una llamada de auxilio, atrayendo a otros componentes de nuestro sistema inmunológico para alertarnos.

Entonces, ¿cuál es el problema con la inflamación? Pues el problema surge cuando nuestro cuerpo va demasiado lento y produce una inflamación tan severa que llega a ser dañina. De hecho, su deficiente regulación juega un papel central en varios procesos patológicos.

Un ejemplo reciente de su importancia lo encontramos en la pandemia de Covid-19, donde la enfermedad se ve exacerbada, no tanto por el virus en sí, sino por nuestra respuesta inflamatoria al mismo. Los tratamientos eficaces administrados a estos pacientes más graves han incluido inhibidores que controlan la inflamación excesiva asociada con la infección.

Un control adecuado de la inflamación es necesario no sólo en la lucha contra las infecciones, sino también en la inmunoterapia, en la lucha contra el cáncer o en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Además, un control deficiente de la inflamación también puede estar relacionado con enfermedades coronarias, inmunosenescencia (el envejecimiento de las células) o neurodegeneración asociada con las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

STING, una proteína que puede acelerar o detener la inflamación

Una parte del control adecuado de la inflamación es la proteína STING. Se encuentra en el retículo endoplásmico de nuestras células y puede regularse de varias formas.

La activación de STING tiene un carácter dual. En oncología, su pronóstico varía según el tipo de cáncer. En procesos infecciosos puede brindar protección o provocar una respuesta potenciada, dependiendo del virus y de la condición previa del paciente. Algunas mutaciones en STING también son responsables de interferonopatías, un tipo de enfermedad inflamatoria crónica rara particularmente relevante en niños.

Comprender qué factores activan (inductores) o suprimen (inhibidores) la activación de STING es esencial para prevenir o controlar la inflamación en el contexto de una enfermedad.

¡Alarma! Material genético equivocado

La función más estudiada de STING es su papel como activador de la inflamación al detectar ADN fuera de lugar. El ADN contiene las instrucciones básicas para el buen funcionamiento de nuestras células, por eso se almacena cuidadosamente en el núcleo de la célula. Es como si este núcleo fuera una biblioteca histórica que contiene libros de gran valor. Cuando la célula necesita utilizar esa información, hace cuidadosamente una copia del original (en forma de ARN) y sólo esa “fotocopia” puede salir. Esto protege el valioso texto original.

Por tanto, si un libro de ADN aparece fuera de la biblioteca, indica que algo anda mal. O las instalaciones han sufrido graves daños, o algún virus o bacteria está intentando “colarse” en sus propios libros para enfermarnos. Y fue entonces cuando STING hizo sonar la alarma para advertir del peligro.

Cuando el calcio en las células se desequilibra, puede indicar peligro

Sin embargo, en un estudio reciente, descubrimos que existen otras formas de activar STING. En concreto, un aumento del calcio en el citoplasma celular, junto con la estimulación del estrés en el retículo endoplásmico, puede activar una respuesta antiviral e inflamatoria a través de STING sin necesidad de detección de ADN.

Este mecanismo no canónico para la activación de STING muestra que, además de ser un dispositivo de seguridad especial que detecta ADN mal plegado, también puede actuar como una plataforma inflamatoria compleja y diversa. Es capaz de detectar múltiples estados de estrés celular y actuar en consecuencia.

El desequilibrio del calcio intracelular y la generación de estrés en el retículo endoplásmico ocurre en muchos procesos biológicos y enfermedades, desde la activación del sistema inmunológico durante el cáncer hasta las infecciones. Si imaginamos la celda como un restaurante de alta cocina, el calcio desempeñaría el papel de una especia muy potente, como la pimienta de cayena. Una pequeña pizca añadida en el momento justo realza el plato, pero si nos excedemos podemos estropearlo.

Cuando hay un accidente o crisis en la cocina y la pimienta se tira completamente sobre la comida, el condimento cálcico vuelve el plato tan tóxico que el cocinero se ve obligado a tirarlo a la basura. Asimismo, una reacción exagerada al estrés celular inducido por el calcio puede provocar la muerte celular.

Para que la respuesta inmune funcione mejor, se necesita una “pizca de misericordia” que proporcione una activación controlada de la inflamación. La activación de STING mediada por calcio puede estar detrás de una mejor protección contra infecciones o procesos inflamatorios autoinmunes.