Proponen una nueva terapia para el síndrome de Down: ¿funcionará?

Hace poco más de un año, investigadores japoneses propusieron utilizar la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 para eliminar la copia extra del cromosoma 21 que identifica a las personas con síndrome de Down, que tienen tres copias en lugar de las dos que deberían tener. Propusieron cortar en más de 50 sitios específicos una de esas tres copias en células derivadas de personas con el síndrome, para resolver experimentalmente la trisomía que define esta condición genética. Un cromosoma cortado en más de 50 fragmentos no podría repararse a sí mismo y acabaría desapareciendo.

Esa propuesta terapéutica, evaluada sólo en ciertos tipos de células cultivadas en el laboratorio (células pluripotentes inducibles (iPS) y fibroblastos obtenidos de personas con síndrome de Down), no estaba exenta de riesgos. Entre otras cosas, porque estas “tijeras” CRISPR-Cas9 también podrían realizar cortes accidentalmente en otros cromosomas, con consecuencias impredecibles.

Por otro lado, la propuesta sugería centrarse en las células de un tejido u órgano específico, como el cerebro, para promover la desaparición del cromosoma 21 extra en un grupo de neuronas. Suponiendo que todo funcionara bien y se pudiera administrar el tratamiento, esto podría detener parcialmente el deterioro cognitivo asociado con el síndrome de Down.

¡Silencio, cromosomas!

Ahora otros investigadores, esta vez estadounidenses, han puesto sobre la mesa otra nueva posible terapia para personas con síndrome de Down que pretende utilizar la herramienta CRISPR de una forma diferente. No para cortar el cromosoma 21, sino para silenciarlo.

La nueva propuesta es elegante e innovadora. Utiliza el gen XIST, que es uno de los encargados de promover la inactivación de uno de los dos cromosomas X (al azar) en mamíferos hembra y en hembras (XX). Esta inactivación se produce de forma natural durante el desarrollo embrionario. Pero, ¿qué pasaría si lo usáramos para inactivar, de forma específica, una de las copias adicionales del cromosoma 21 que causa el síndrome de Down: la trisomía 21 total o parcial?

El resultado seguiría siendo una célula trisómica con tres copias del cromosoma 21; no habría “recortes”. Pero una de esas copias quedaría completamente silenciada. De esta forma, la célula se comportaría funcionalmente como diploide, es decir, utilizaría sólo las dos copias del cromosoma 21 que tenemos la mayoría de las personas.

generación KSIST

Insertar el gen XIST en una (y sólo una) de las tres copias del cromosoma 21, dejando las otras dos intactas, no es nada sencillo. Una persona con síndrome de Down tiene dos copias de uno de los padres y una tercera del otro. E, idealmente, sólo uno de los padres debería permanecer activo.

Para ello, los investigadores combinaron una serie de modificaciones tecnológicas, incluidas herramientas CRISPR, con el objetivo de conseguir la inserción del gen XIST en el cromosoma 21.

Pero ojo porque la expresión de este gen, que favorece la inactivación del cromosoma en el que se encuentra, debe regularse cuidadosamente. Porque si se sobreexpresa puede resultar problemático y tóxico. Para ello, los investigadores insertaron este gen de forma inducible, es decir, con capacidad de activarse a voluntad, utilizando un sistema de control de expresión muy conocido por los biólogos moleculares. Con ello consiguieron “encender” el gen XIST y activar voluntariamente su expresión en células cultivadas obtenidas de una persona con síndrome de Down.

Lejos de ser una terapia para tratar a personas con síndrome de Down

Esta estrategia aún está lejos de convertirse en una especie de terapia experimental para tratar a personas con síndrome de Down, en las que todas sus células son trisómicas.

Para empezar, los investigadores vieron que había diferencias cuando este experimento se llevaba a diferentes células: no todas se modificaban con la misma eficiencia. También debemos considerar los efectos secundarios derivados del uso de CRISPR-Cas9, que en última instancia pueden promover cortes y/o integración del gen XIST en otros cromosomas. Además, la estrategia actual utiliza muchos reactivos (muchas moléculas diferentes), lo que complica su aplicación. Habría que simplificarlo si quisiéramos insertar el gen XIST en un número significativo de células.

Actualmente es inimaginable transferir eficazmente todos estos múltiples elementos a todas o a la mayoría de las células de una persona con síndrome de Down. Los vectores virales convencionales no permiten fácilmente la introducción de un número tan grande de secuencias de ADN. Tendríamos que recurrir a estrategias que no involucren virus (por ejemplo, nanopartículas lipídicas como las utilizadas en la vacuna Covid-19) para transportar tantas construcciones genéticas como sea necesario.

Esperamos transformar esta idea interesante e innovadora, hasta ahora solo probada en algunas células en el laboratorio, en una terapia futura que sea segura y eficaz.

Una versión de este artículo se publicó originalmente en el blog GenEtica.